Preud'homme membuat penampilan pertama bersama pasukan kebangsaan Belgium pada 2 Mei 1979 ketika seri 0-0 menentang Austria pada perlawanan kelayakan UEFA Euro 1980..[1] Preud'homme menjadi penjaga gol ketiga dibelakang Jean-Marie Pfaff dan Theo Custers pada UEFA Euro 1980 di mana Belgium menduduki tempat naib juara selepas tewas kepada Jerman.

Beliau juga mewakili skuad kebangsaannya dalam dua edisi Piala Dunia iaitu pada 1990 dan 1994. Pada Piala Dunia 1994, beliau menerima Anugerah Yashin untuk penjaga gol terbaik kejohanan.

Penampilan terakhir beliau bersama Belgium pada 17 Disember 1994 ketika tewas 4-1 kepada Sepanyol pada perlawanan kelayakan UEFA Euro 1996.